El enfoque terapéutico de la migraña debe ser realizado con un doble objetivo: abortar y prevenir la crisis de migraña. Estos dos aspectos son complementarios y no excluyentes. Con frecuencia deberán ser utilizados de forma conjunta en el paciente migrañoso.

Los principales fármacos empleados en la profilaxis de la migraña se pueden agrupar en cinco grupos farmacológicos: bloqueadores beta-adrenérgicos, calcio-antagonistas, antiserotoninérgicos, anti-inflamatorios no esteroideos y antidepre-sivos. Más recientemente se han incorporado otros fármacos como el valproato sódico que abren la puerta a nuevos mecanismos de acción terapéutica en la prevención de la migraña.

La administración de un fármaco preventivo en la migraña se realiza en función de la frecuencia e intensidad de las crisis de migraña y la respuesta previa a los tratamientos sintomáticos (analgésicos, AINE, sumatriptán o ergotamina). Se admite de forma general que el tratamiento profiláctico de migraña es necesario: 1) cuando hay más de dos crisis de migraña al mes que sean suficientemente incapacitantes por su intensidad o por su duración; 2) después de la estabilización de una migraña transformada en cefalea diaria, y 3) en los casos de migraña con aura prolongada. La elección de un fármaco para la medicación profiláctica se basa en el conocimiento preciso del paciente y de la crisis que padece, por un lado, y en la de los efectos colaterales y riesgos del medicamento a emplear por el otro.

No están perfectamente establecidas las condiciones de administración del tratamiento profiláctico en la migraña, aunque como norma general se acepta que debe ser empleado en monoterapia, que debe mantenerse al menos durante un mes antes de desestimar su falta de eficacia y que cuando ésta se logra debe ser mantenido durante al menos tres meses (recomendable entre 3 y 6 meses).

Revisaremos los principales grupos farmacológicos, con dosis, indicaciones, limitaciones a su empleo, efectos adversos y grado de eficacia en la migraña.

Propranolol constituye la principal referencia farmacológica en la profilaxis de 92 la migraña. Descubierto con esta indicación de forma casual (reducción de crisis de cefalea en pacientes migrañosos que lo tomaban por angor), sigue siendo un fármaco de primera línea en la prevención de la migraña. Otros betabloqueantes empleados con esta indicación son: nadolol, atenolol, metoprolol y pindolol.

El mecanismo de acción de los betabloqueantes en la migraña no está aclarado, sobre todo ahora que se ha demostrado que el bloqueo de estos receptores no es condición obligada para prevenir la crisis migrañosa. La idea clásica de que estos fármacos prevenían los espasmos arteriales está actualmente en desuso.

De igual manera, parece poco proba-ble que desarrollen una acción inhibitoria central. La idea actual es que su mecanismo de acción se realice a través de mecanismos serotoninérgicos o noradrenérgicos, modificando la captación de estas aminas a nivel neuronal, pla-quetario, endotelial, etc. Las diferentes características de los betabloqueantes no parecen influir de forma notable en su eficacia antimigra-ñosa: actividad agonista parcial ( beta 1 y 2: propranolol y nadolol; beta 1: metoprolol y atenolol ), liposolubilidad (propranolol, metoprolol) o hidrosolubilidad (nadolol, atenolol).

La dosificación del fármaco es muy variable. Con propranolol se puede obtener una respuesta eficaz desde 40 a 320 mg/día. Lo más habitual es emplear una dosis de 40-120 mg/día, repartida en 2-3 dosis. Se debe comenzar con dosis bajas e ir aumentando gradualmente hasta obtener una respuesta clínica o aparición de efectos indeseables (hipotensión, bradicardia). Nadolol y atenolol, a una dosis de 50-100 mg y 80-160 mg, tienen la ventaja de poder ser administrados en una sola dosis, debido a su larga vida media. Tienen una eficacia similar a la del propranolol.

Los estudios clínicos comparados entre los diversos betabloqueantes mostraron una eficacia y tolerancia similar entre ellos. De igual forma los estudios clínicos comparados entre betabloqueantes y otros fármacos antimigrañosos (flunarizina, pizotifeno) no demuestran diferencias significativas en su grado de eficacia. Los betabloqueantes están especialmente indicados para el tratamiento preventivo de la migraña en sujetos que asocian ansiedad o que el estrés es un desencadenante sistemático de las crisis, en pacientes que asocian hipertensión arterial o temblor esencial. Deben ser evitados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con broncopatía obstructiva, bloqueos cardíacos o diabéticos. Los efectos colaterales son variados e inconstantes: cansancio, astenia, opresión torácica con disnea suspirosa, molestias gastrointestinales, alteraciones del sueño, etc.

Representan, junto a los betabloqueantes, la primera opción de tratamiento preventivo en la migraña. Flunarizina es el fármaco más representativo de este grupo, con mayor eficacia y experiencia clínica demostrada en ensayos terapéuticos.

Ninguna de sus funciones reconocidas parece ser la determinante de su mecanismo de acción en la profilaxis de la migraña. Presentan una acción específica de afinidad sobre los receptores serotoninérgicos 1 y 2. Su mecanismo de acción fundamental es el bloqueo de los canales del calcio, evitando la entrada del calcio en el interior de la neurona y la liberación de neurotransmisores (serotonina). Otro posible mecanismo de acción es la neuroprotección del tejido cerebral frente a la hipoxia, a través de la inhibición de la activación plaquetaria inducida por los iones cálcicos.

Flunarizina es un derivado piperazínico con acción calcioantagonista no selectiva. En Europa es uno de los fármacos más empleados en la profilaxis de la migraña. Las principales limitaciones a su empleo vienen derivadas de los efectos colaterales que presenta: sedación, aumento de apetito, depresión. La demostración de que su empleo continuado puede ocasionar temblor o síndrome extrapiramidal ha originado que haya disminuido de forma notable su empleo. Sin embargo, cuando esta flunarizina se emplea a las dosis habituales (2,5-5 mg/día, en una toma nocturna) y en pautas intermitentes de 3-6 meses rara vez produce estos efectos adversos y tiene una eficacia clínica alta (86% de respuesta a los 6 meses). Se debe advertir al paciente que el comienzo de la respuesta clínica puede tardar entre 2 y 8 semanas.

Los otros calcioantagonistas empleados en la profilaxis de la migraña tienen una eficacia menor que flunarizina. Los dos derivados dihidropiridínicos (nicardipino

y nimodipino) tienen mejor tolerancia que la flunarizina y no presentan efectos colaterales sobre apetito, sueño o sistema extrapiramidal. Nicardipino empleado a dosis de 40-60 mg parece eficaz, aunque los estudios clínicos realizados son escasos. Nimodipino a dosis de 90-120 mg ha mostrado un grado de eficacia variable e inconstante y presenta el inconveniente de que debe ser administrado en 3-4 tomas, lo que hace difícil su grado de cumplimentación y seguimiento por el paciente migrañoso. Verapamilo, administrado a dosis de 240-320 mg/día, ha demostrado ser eficaz en la profilaxis de la migraña, pero sus efectos adversos (bloqueo aurículo-ventricular, insuficiencia cardíaca, estreñimiento y parestesias en cara y piernas) limitan su empleo clínico con esta indicación.

Representan uno de los grupos más clásicamente empleados en la profilaxis de la migraña. Su principal mecanismo de acción se basa en el antagonismo que ejercen sobre los receptores 5-HT2, implicados en la génesis de la crisis migrañosa. Sin embargo, su empleo ha ido disminuyendo de forma gradual, propiciado por los efectos adversos que presentan, fundamentalmente la sedación y el aumento de apetito. En este grupo farmacológico se incluyen ciproheptadina, pizotifeno y metisergida. Los dos primeros apenas tienen indicación clínica en la actualidad; sólo ciproheptadina es empleada en la migraña en la infancia, donde el efecto que presenta sobre el apetito es bien recibido en niños de bajo peso o con anorexia. Pizotifeno fue empleado de forma habitual en la década de los 70 y 80, con un grado de eficacia clínica muy aceptable (en estudios comparativos presentaba una eficacia similar a flunarizina, propranolol o metisergida), pero con efectos colaterales que hacían difícil su mantenimiento en pautas de varios meses de duración.

Metisergida es un fármaco de gran utilidad en la profilaxis de la migraña cuando se emplea de forma correcta. Tiene varios mecanismos de acción: bloqueo de receptores 5-HT2 localizados a nivel neuronal o plaquetario, inhibición de la contracción de células endoteliales en vasos cerebrales y del edema perivascular y bloqueo de formación de sustancias procedentes del metabolismo del ácido araquidónico. La gran limitación al empleo de este fármaco reside en su complicación más temida: la fibrosis retroperitoneal. Esta complicación puede evitarse empleando dosis no superiores a 6-8 mg, instaurando la medicación de forma gradual y, lo que es más importante, realizando interrupciones periódicas del fármaco. En general es un fármaco bien tolerado, aunque puede ocasionar náuseas, dolor abdominal, edemas maleo-ares y más raramente insuficiencia arterial periférica o angor. La dosis media a emplear oscila entre 3 y 6 mg, y debe ser introducida de forma gradual.

Representan un grupo farmacológico de segunda línea en la prevención de la migraña. Están indicados especialmente en aquellos pacientes migrañosos que presentan depresión asociada o en aquellos casos en los que se asocia migraña y cefalea de tensión. Su mecanismo de acción en la migraña no está aclarado, aunque parece totalmente independiente de su efecto antidepresivo. La alta afinidad que presenta amitriptilina por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 establece un posible modo de acción.

Amitriptilina es el principal fármaco antidepresivo empleado en la profilaxis de la migraña. Diversos ensayos clínicos han demostrado su eficacia con esta indicación. Las dosis a emplear son más bajas que las necesarias para lograr un efecto antidepresivo y suelen ser muy variables entre los pacientes migrañosos. En general se emplean de 12,5 a 75 mg diarios. Los dos efectos colaterales más comunes son la sequedad de boca y el estreñimiento. Más raramente pueden aparecer hipotensión ortostática, palpitaciones, retención urinaria o alteraciones de la acomodación visual. Está contraindicada su administración en pacientes con prostatismo, hipertensión ocular, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva. La fenelzina y la fluoxetina, por el momento, no tienen un papel definido en la profilaxis de la migraña, aunque existen datos que permiten su utilización en aquellos pacientes que no responden a fármacos de primera y segunda elección. La dosis indicada de fluoxetina es de 20- 40 mg al día tomada por la mañana y sus efectos secundarios más frecuentes son ansiedad, insomnio, somnolencia, astenia, temblor, sudoración, vértigo y síntomas gastrointestinales.

Fenelzina se recomienda en dosis de 15 mg tres veces al día. Los efectos adversos de este fármaco pueden ser importantes, principalmente la hipotensión ortostática, la hipertensión arterial, alteraciones de la eyaculación, retención urinaria, alteraciones gastrointestinales y hepatotoxicidad. A éstos hay que añadir el riesgo que conlleva su interacción con otros fármacos y alimentos como quesos y otros ricos en tiramina. Más recientemente se han comenzado a introducir de forma gradual en la profilaxis de la migraña otros fármacos con mecanismo de acción similar a fluoxetina (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina): paroxetina, fluvoxamina y sertralina. Por el momento la experiencia clínica con estos fármacos es escasa y no permite extraer conclusiones firmes sobre su eficacia real con esta indicación.

El empleo de los AINE en la profilaxis de la migraña se basa en la acción que ejercen estos fármacos sobre la inflamación estéril que acompaña a la cefalea vascular, localizada en la pared arterial. Además tienen acción antiagregante plaquetaria, con lo que evitarían un posible estado de hiperagregación plaquetaria con liberación de sustancias vasopásticas que se asocian a la crisis migrañosa.

De estos medicamentos, el más común y más empleado ha sido el ácido acetilsalicílico, que puede ser eficaz en el tratamiento profiláctico de la migraña, bien sea solo o asociado a dipiridamol, ketoprofeno o ácido tolfenámico. La as-pirina a dosis altas (900-1.300 mg) es superior al placebo y aparentemente comparable en eficacia al propranolol. A dosis más bajas (375 mg/día) mantiene una eficacia notable en la prevención de la migraña; sin embargo a dosis de 160 mg diarios no tiene eficacia clínica demostrada.

Ketoprofeno y ácido tolfenámico (no comercializado en España) también han demostrado eficacia en la profilaxis de la migraña. Naproxeno administrado a dosis de 500 mg diarios es eficaz en la prevención de la migraña. A dosis más altas (1.100 mg/día), naproxeno sódico tiene un nivel de eficacia similar al propranolol. Se recomienda la administración de un AINE en la prevención de la migraña cuando los fármacos de primera línea no hayan sido eficaces. En nuestro medio, tanto la aspirina (a dosis de 500-1.000 mg/día) como naproxeno (a dosis de 500- 1.100 mg/día), con la apropiada protección gástrica, serían las primeras opciones terapéuticas.

Estudios bioquímicos y farmacológicos han demostrado la existencia de alteraciones en los niveles de diversos amino-ácidos con acción neuroexcitadora (glutámico,

aspártico) y neuroinhibidora (taurina, GABA), en estrecha relación con fluctuaciones en los niveles de magnesio. Esto ha despertado el interés en valorar la eficacia en la prevención de la migraña de diversos fármacos antiepilépticos con acción bien conocida sobre estos neurotransmisores: valproato sódico, gabapentina y vigabatrina (GABA), lamotrigina (glutámico).

El valproato sódico, un agonista gabaérgico, atraviesa la barrera hematoence-fálica e incrementa la concentración de GABA en varias áreas del sistema nervioso central. Aunque su mecanismo de acción en la migraña no se conoce con exactitud se ha considerado que puede ejercer su acción a varios niveles: 1) a nivel del núcleo dorsal del rafe disminuyendo la acción funcional de las neuronas serotoni-nérgicas; 2) estabilizando la hiperexcitabi-lidad producida por el aumento del gluta-mato mediante la activación del enzima decarboxilasa del ácido glutámico, y 3) inhibiendo la prolactina a nivel de la hipó-fisis anterior o modulando el ritmo circa-diano a nivel hipotalámico. Recientemen-te se ha sugerido que puede actuar inhi-biendo la respuesta inflamatoria a nivel de las terminaciones nerviosas presinápticas en el complejo trigeminovascular.

Todos los ensayos clínicos realizados (4 estudios abiertos y 4 randomizados) han coincidido en demostrar la eficacia del valproato en la profilaxis de la migraña. En junio de 1996, la FDA aprobó para valproato la indicación de profilaxis en la migraña. Aunque los estudios fueron realizados con diferentes dosis, se recomienda administrarlo a dosis de 250 mg dos veces al día. Los principales efectos adversos del valproato sódico son gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, elevación de transaminasas), neurológicos (temblor, sedación), aumento de apetito y peso, alopecia, rash cutáneo y alteraciones hematológicas. Es un fármaco con potencial acción teratógena y puede producir defectos del tubo neural. Se recomienda realizar un estudio analítico completo (hemograma y bioquímica) antes de comenzar un tratamiento con valproato sódico.

La administración de tratamiento profiláctico de la migraña viene condicionado por la intensidad o frecuencia de las crisis migrañosas. En líneas generales, se recomienda administrarlo cuando el paciente presenta tres o más crisis migrañosas al mes o bien el tratamiento sintomático no logra un control adecuado de las mismas o aparece intolerancia o efectos indeseables. En nuestro medio, los dos principales grupos farmacológicos empleados son los bloqueadores beta-adrenérgicos y los calcioantagonistas.

Propranolol y flunarizina constituyen los fármacos de referencia. Los antidepresivos y los AINE representan una segunda opción de tratamiento, fundamentalmente cuando se asocia depresión o cefalea de tensión (en el primer caso) o cuando se emplean pautas cortas de tratamiento en situaciones especiales (período menstrual) en el segundo caso. Los antiserotoninérgicos han perdido gradualmente su empleo en la profilaxis de la migraña. Sólo metisergida es de utilidad cuando se emplea en la forma adecuada. Valproato sódico representa la principal novedad en el tratamiento preventivo de la migraña, aunque la escasa experiencia clínica con el empleo del mismo imponen la lógica precaución en su empleo.