La cefalea es el trastorno neurológico más frecuente y el primer motivo de consulta al especialista. Es de interés médico distinguir sus tipos, comprenderlos y ofrecer su mejor tratamiento.

La cefalea, obviamente, tiene tanta antigüedad como el hombre, siendo una asidua y penosa acompañante y entre todos los dolores que lo afligen el de mayor frecuencia. La distinción de sus modalidades se ha ido forjando a través del curso de las civilizaciones. De las lejanas y débiles culturas prehistóricas contamos con cráneos trepanados indicativos indirectos de jaquecosos y que permiten especular sobre concepciones mágico-chamánicas de entonces. La cefalea se documenta ya, si bien de forma poética, en las culturas mesopotámica, sumérica y babilónica, en el 3.000 a. de C. Se menciona la migraña, la neuralgia y dolores lancinantes de la cabeza en el papirus de Ebers, de la necrópolis de Tebas. Papirus que fue redactado el 1550 a. de C. (pero basado en escritos anteriores de hasta el 3.700 a. de C.). En la mitología griega, Pallas Atenea nació de la cabeza de Zeus, tras abrirla Hefesto (Vulcano) con una hacha, al intentar aliviar al padre de los dioses del Olimpo de un intenso dolor de cabeza. Hipócrates (en el 460 a. de C.) y sobre todo Areteo de Capadocia (s. I-II d. de C., que usó el término Heterocrania) distinguieron, mediante una exposición más descriptiva, la migraña y establecieron su concepción como entidad morbosa. El actual nombre de Migraña procede de las traducciones latina y francesa de lo que posteriormente Galeno nombró Hemicrania. A partir del s. XIX y hasta la actualidad su descripción y abordaje se ha llevado a término en base a los conocimientos científico-biológicos. Desde 1930 la cefalea viene siendo motivo de estudio e investigación científica rigurosa, contando en la actualidad con dos revistas especializadas en este tema (Headache y Cephalalgia).

A pesar de la pobreza semiológica y la ausencia de marcadores diagnósticos, y basándose en una muy atenta anamnesis para extraer la información de la propia percepción del sufridor, la colaboración y el consenso de expertos de todo el mundo ha permitido elaborar unos criterios diagnósticos para cada tipo de cefalea, con aceptación internacional. Han sido publicados inicialmente el año 1988 en la revista Cephalalgia, por la International Headache Society (IHS). Clasificación que era necesaria como en todo gran síndrome, y que ha permitido sobre todo realizar estudios, comparaciones, evaluaciones epidemiológicas, hipótesis fisiopatológicas y estudios genéticos.El dolor de cabeza, la cefalea, es un hecho subjetivo —(aspecto cualitativo: un estado mental, con íntima relación con la emoción y que condiciona una experiencia vital)—, consistente en una percepción sensorial más o menos intensamente desagradable, acompañada de un estado psico-emocional del mismo tipo y de reacciones que tienden a evitar las causas que la provocan. Debido —(aspecto descriptible objetivamente)— a la excitación de terminales nerviosos sensitivos por la incidencia de estímulos algógenos sobre determinadas estructuras craneales, y la conducción de los potenciales de acción transducidos a través de fibras poco o no mielinizadas del nervio trigémino (y otros pares craneales: VII, X y IX), que a través del ganglio de Gasser penetrarán en el tronco cerebral a nivel de la protuberancia, y haciendo escala en los núcleos de relieve se dirigirán por el haz trigeminotalámico ventral y dorsal, al tálamo (núcleo ventral postero medial) y de allí al córtex somato-sensorial y frontal y a la amígdala; así como a la actividad de vías de control del dolor descendentes (sistema córtico-periacueductal- espinal, córtico-retículo-espinal y córtico-espinal).

Considerando los mecanismos que intervienen en la génesis de cefalea, se distingue, según los criterios de la IHS, a grandes rasgos, la cefalea producida por alteraciones estructurales o modificaciones mecánicas de los elementos contenidos en la cabeza —Cefaleas Secundarias— y aquélla que carece de una anatomía patológica concluyente —Cefaleas Primarias.Entre las cefaleas primarias la Migraña es la que ha alcanzado una mayor entidad tanto por su magnitud epidemiológica como por su conocida capacidad invalidante.

La migraña es una dolencia caracterizada clínicamente por la presentación repetida de ataques que resultan altamente invalidantes. Durante estos ataques o crisis el elemento dolor-cefalea es el más destacado, puede ser hemicraneal o en la cara o hasta occipito-cervical. La cefalea constituye lo más destacable de la migraña y motiva la sentencia de Lance de que la migraña no destruye la vida pero puede destruir la alegría, el valor y la satisfacción de vivir. A los sufridores de migraña no se les modifica pues su esperanza de vida, pero sí su calidad, por los efectos de la crisis y por la condición de vivir con una afección que les puede causar incapacidad laboral o social en cualquier momento. Concurren con el dolor manifestaciones de disfunción vegetativa (palidez, náuseas, diarrea); hipersensibilidad a estímulos sensitivos, visuales sobre todo (fotofobia), auditivos (sonofobia), olfativos (osmofobia), laberínticos (con el movimiento de la cabeza) y cutáneos (con presión o roce en la cara); alteración afectiva, traducida con irritabilidad, apatía, ansiedad y hasta manifestaciones depresivas y signos de disfunción neurológica focal o de tronco cerebral (aura).

Según la IHS se considera migraña sin aura al menos cinco episodios de ataques de cefalea de duración de 4-72 horas (sin tratamiento o tratamiento ineficaz), con al menos dos de los carácteres siguientes: localización unilateral, cualidad pulsátil, intensidad moderada o severa (dificulta o impide la actividad diaria) o agravación con el movimiento de la cabeza (subir escaleras o actividad física rutinaria (signo del traqueteo), y al menos uno de náuseas y/o vómitos o sonofobia-fotofobia. Y migraña con aura al menos dos ataques con aura, siendo ésta uno o más síntomas o signos completamente reversibles de disfunción neurológica focal, uno de los cuales se desarrolla gradualmente en menos de 4 minutos, o aparecen dos o más síntomas sucesivamente, ninguno de los cuales dura más de 60 minutos y la cefalea precede, coincide o sigue a la aura en un intervalo de al menos 60 minutos.

Los avances en el conocimiento bioquímico y neurofisiológico, el mayor rigor en la descripción y clasificación clínicas, las aportaciones de la neuroimagen y del estudio vascular cerebral, así como el esfuerzo de la investigación, vislumbran una integración de las diferentes hipótesis fisiopatológicas hasta ahora existentes del ataque de migraña. Actualmente se estima que en el ataque de migraña acontece una cascada patogenética de inicio neuronal (si bien la experiencia clínica nos permite no excluir un desencadenante periférico-vascular, siguiendo lo que debería ser una vía retrógrada) a diferentes niveles y en diversos núcleos, que confluye, a través del sistema trigémino-vascular, en una inflamación neurogénica estéril y una respuesta vascular, procesos mediados por distintos agentes bioquímicos, entre los que destaca la serotonina.

A pesar de esto, la etiopatogenia, el porqué y el cómo un sujeto presenta de forma recurrente ataques de migraña, sigue siendo desconocida. El conocimiento actual de la fisiopatología de la migraña aboga pues por la existencia de un sistema anatómico y funcional, que supondría la capacidad en todo hombre de desarrollar una crisis migrañosa. (De hecho no es anormal sufrir alguna cefalea migrañosa en el curso de la vida, lo que resulta anormal y patológico es la tendencia a sufrirlas. Esto ha sido internacionalmente aceptado, y se constata en la misma definición de migraña según los criterios de la IHS, en que el diagnóstico de migraña se establece después de cinco episodios de crisis migrañosas.)

Cabe pues postular que el migrañoso como enfermo, sería aquel que por predisposición o adquisición, presenta algún tipo de fallo en el sistema anatómico-funcional del ataque de migraña de forma que éste se activa con facilidad. Considerando que:

CLASIFICACIÓN

En un metanálisis publicado en 1995 (Stewart et al.) sobre los estudios poblacionales realizados para hallar la prevalencia de la migraña, se concluye que de los 56 estudios recogidos, sólo 24 podrían pasar al análisis final. Se considera que la cefalea como síntoma debe tener una prevalencia de entre un 70 a un 97% en todo tipo de poblaciones. El estudio de la Unidad de Cefalea del Hospital de la Vall d’Hebron, sobre población sanitaria, encontró una prevalencia global del 87,3%, al plantear la pregunta «ha sufrido usted dolor de cabeza en alguna ocasión durante el último año», siendo la prevalencia en hombres del 80% y en mujeres del 93%. La migraña constituye uno de los tipos de cefalea de mayor prevalencia. Los primeros estudios realizados en población general no seleccionada obtenían una prevalencia de migraña de un 1,2 hasta un 13% (1931-77). Los trabajos realizados por Walters en el Reino Unido, dieron un resultado de un 13% de prevalencia de migraña en varones y un 25% en mujeres médicos. Posteriormente diversos trabajos realizados en el Reino Unido y EE. UU. Mostraron variaciones ostensibles en cuanto a prevalencia.

En un estudio en población danesa con edades comprendidas entre veinticinco y sesenta y cuatro años, la prevalencia de cefalea fue del 96%, con un 16% de migraña un 78% de cefalea tensional (Rasmussen, 1991). La prevalencia de cefalea tensional descendía a medida que aumentaba la edad, mientras que en el grupo de migraña no había correlación con la edad, en el intervalo estudiado. En un estudio en población norteamericana (Stewart, 1992) con edades comprendidas entre doce y ochenta años, un 17,6% de las mujeres y un 5,7% de varones sufrían una o más crisis de migraña por año.

El estudio de la migraña en la infancia añade a los problemas antes citados dos nuevos aspectos: por una parte las formas clínicas especiales de migraña en la infancia (vómito cíclico, la migraña abdominal, el vértigo paroxístico benigno de la infancia y la hemiplejía alternante del niño) y por otra la difícil valoración de la intensidad, frecuencia y duración en los niños. La prevalencia de migraña en la infancia es de un 3,9% (según Bille, 1962), con una prevalencia de un 1% a los seis años y un 5% a los once. Dalsgaard-Nielsen obtuvo primero (en 1970) una prevalencia mayor, con un 3% a los siete años y un 9% a los quince, y en un estudio posterior (en 1977) 2,7% a los siete años y 10,6 a los catorce.

El condicionamiento genético en la migraña fue hipotizado ya en el siglo XVIII por Tissot, con su sospecha clínica de la existencia de un componente hereditario, y reconocido claramente a partir de 1993 con el hallazgo, con técnicas de biología molecular, de un locus para la migraña hemipléjica familiar en el brazo corto del cromosoma 19. Los diferentes estudios genéticos en la migraña, si bien siguen planteando numerosos interrogantes, son la puerta de la comprensión de la patogenia de la enfermedad y su entrada en la era molecular (Moskovitz). Exponemos una evisión actualizada, necesaria por la reciente y continua aportación de nuevos conocimientos (aconsejamos la previa lectura de una excelente revisión publicada por el doctor Pardo en la Revista de Neurología el año 1995).

Estudios familiares en migraña
La suposición inicial de una predisposición genética en la migraña radicaba en la elevada agregación familiar, hecho que sugería un componente hereditario. Para su demostración han sido diseñados numerosos y diferentes estudios familiares. Los estudios familiares permiten confirmar la existencia de una agregación familiar y establecer el patrón de herencia de una enfermedad. En el caso de la migraña el problema principal en los primeros estudios fue la ausencia de un criterio diagnóstico claro, pero una vez que se ha establecido éste, sólo dos estudios familiares han sido llevados a término según los criterios de la IHS. En el primero Russell et al. (1993), recogían la información de los miembros del familiar afecto de forma indirecta, a pesar de que sólo la anamnesis directa permite establecer el diagnóstico con rigor. En el segundo estudio de Russell y Olesen (1995) se interrogó a todos los participantes de forma directa. Este estudio permitió considerar que los familiares de primer grado de pacientes migrañosos sin aura tenían un riesgo significativamente mayor de migraña sin aura (con un cociente de 1,9) y con aura (cociente de 1,4). Los familiares de primer grado de pacientes migrañosos con aura tenían un riesgo cuatro veces superior de sufrir migraña con aura sin tener incrementado el riesgo de migraña sin aura. Estos autores concluyeron que la migraña es una enfermedad hereditaria y que la migraña con y sin aura podrían ser entidades genéticamente distintas. Existiendo, en la migraña con aura, una clara determinación genética, mientras que en la migraña sin aura los factores ambientales siguen siendo importantes.

A pesar de que este estudio es claramente el mejor existente en la actualidad, sigue habiendo algunas cuestiones metodológicas que podrían causar sesgos. Su proporción hombres-mujeres, el hecho de que pocos pacientes sufrían ambos tipos de migraña, con y sin aura —según nuestra experiencia es extremadamente raro que el paciente con aura no sufra ataques sin aura—. Todo ello podría sesgar el diferente riesgo genético entre ambos tipos de migraña. De todas formas debemos aceptar que aún existe poca información respecto a la ocurrencia familiar de la migraña, pues sólo existe este estudio riguroso y con resultados que requieren confirmación. Concluyendo, los múltiples estudios existentes permiten establecer que los familiares de primer grado de pacientes migrañosos tienen un mayor riesgo que los de los controles no-migrañosos (sugiriendo pero no probando la existencia de un factor hereditario). Que la madre del migrañoso parece más afectada que el padre. Y que la genética de la migraña con aura y sin aura pueden ser diferentes, de forma que el componente hereditario en la migraña con aura es más fuerte, mientras que en la migraña sin aura debe estar influenciado por otros factores ambientales.

Modelo de transmisión genética
Se ha especulado mucho sobre el modelo de herencia de la migraña.
Diversos autores, en estudios que no han llegado a establecer de forma inequívoca su modelo de transmisión genética, han sugerido herencias dominante, recesiva, poligénica, de tipo materno y multifactorial. El «McKusick: Mendelian inheritance in Man», catálogo de enfermedades genéticas de mayor autoridad, recoge la migraña como una enfermedad de probable transmisión autosómica dominante. Mochi (1993), en un estudio llevado a cabo con los criterios de la IHS, propone una herencia autosómica recesiva de un gen de alta susceptibilidad, sin descartar, una reducida penetrancia o bien una herencia multifactorial.

Otros estudios genéticos
A pesar de que sigue existiendo, todavía en la actualidad, una necesidad de mejores estudios familiares y en gemelos, que sigan los criterios de la IHS, es asumible una base genética en la migraña. Esto posibilita seguir otras vías de investigación, a la búsqueda del gen o genes implicados en el desarrollo de la enfermedad. En el caso de la migraña en que no se conoce la existencia de ninguna proteína anómala, el primer objetivo es localizar y aislar el o los genes implicados y en segundo término analizar su producto y función. Esto puede llevarse a término a través, en primer lugar, de los marcadores genéticos, que pueden estar asociados con la enfermedad en la población (estudios de asociación) o segregarse junto con la enfermedad en familias (estudios de ligamiento), y que permitirán ubicar en el genoma el locus o loci relacionados con la enfermedad. También aportarán una inestimable información los estudios de la asociación de la migraña con otras enfermedades hereditarias, considerando que tal asociación podrá ser el resultado de ligamiento por proximidad de sus genes, o por mutaciones diferentes del mismo gen compartido. En tercer lugar, los estudios genéticos en variantes hereditarias raras de migraña, pueden dar claves de los factores genéticos que existen en la migraña en general. El ejemplo más importante de tal variedad hereditaria de migraña, como comentaremos más adelante, es la migraña hemipléjica familiar.

Estudios con marcadores genéticos.
Asociación
Por lo que respecta a los estudios de asociación, cabe concluir que no se han encontrado asociaciones con los diversos antígenos HLA (ubicados en el brazo corto del cromosoma 6). Como tampoco se ha encontrado asociación con el polimorfismo de NOS3. Sí que encontraron asociación los doctores Pardo y Noya en su estudio (1995) con la proteína del Grupo Componente (cuyo gen se localiza en el cromosoma 4) y la esterasa D (cromosoma 13).

Estudios con marcadores genéticos.
Ligamiento
Se han llevado a cabo estudios de ligamiento (Buchwalder y cols.) en 18 familias de migrañosos (sin y con aura) que excluyen la participación del locus de los genes de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A (cromosoma 13) y 5-HT2C (cromosoma X) en el desarrollo de la migraña (si bien un estudio japonés —Adachi 1999— ha encontrado la asociación de migraña con aura en japoneses con el polimorfismo Cys23Ser del gen 5.HT2C). Tampoco se ha encontrado ligamiento con el gen de la sintasa de óxido nítrico endotelial. Recientes estudios (Van Oers, 1999) de ligamiento para el cromosoma X, en migraña familiar, parecen augurar un resultado positivo. Pero hasta la fecha sólo existen dos estudios de ligamiento con resultados positivos. Uno, reciente (Peroutka, 1997), concluye la existencia de ligamiento de la migraña con el gen del receptor de dopamina D2 (DRD2). De forma que en la migraña con aura predomina el alelo C —27% DRD2 C/C, 16% DRD2 C/T y 5,% DRD2 T/T—, mientras que en la migraña sin aura y en los controles predomina el alelo T. El segundo, el equipo de Joutel y Tournier-Lasserve, tras mapear en 1993 el locus CADASIL (arteriopatía cerebral de herencia autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) en el cromosoma 19, halló que varios pacientes afectos de CADASIL presentaban crisis con aura motora, de forma similar a la igraña hemipléjica familiar. Con la sospecha de que ambas entidades pudiesen ser enfermedades alélicas con un mismo locus, analizaron 4 polimorfismos ADN que flanquean el locus CADASIL en dos familias francesas con migraña hemipléjica familiar, encontrando ligamiento con los marcadores D19S216 y D19S215, estableciendo así el locus para la migraña hemipléjica familiar en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13).

Asociación con otras enfermedades (hereditarias)
Es también posible investigar la genética de la migraña, considerando su asociación con enfermedades hereditarias, asumiendo que tal asociación podría ser el resultado de genes cercanos (la migraña únicamente se asociaría a la enfermedad con mayor frecuencia) o de mutaciones diferentes del mismo gen (la migraña sería un componente integrante de la enfermedad – «migraña-plus»). Las enfermedades de sospechada o conocida base genética que se asocian con la migraña son las siguientes:
— Epilepsia. Existe polémica en establecer o no asociación de la migraña con la epilepsia. Ottman, en 1994, estableció que la razón de migraña era de 2,4 entre epilépticos y familiares epilépticos respecto a familiares no-epilépticos. Existen, en cualquier caso, formas de epilepsia benigna de la infancia que parecen tener una clara asociación genética con la migraña. Hay una mayor incidencia de migraña en pacientes con epilepsia rolándica benigna y en pacientes con epilepsia infantil con paroxismos occipitales, así como en sus familiares de primer grado. De todas formas de estos dos tipos de epilepsia parcial no se conoce aún su posible locus. Y entre los síndromes epilépticos de los cuales se conoce su locus cromosómico, no existe asociación demostrada con la migraña.
— Cluster Headache. Se ha sugerido que la migraña y el cluster headache podrían ser diferentes expresiones de un mismo trastorno genético. Si bien anteriormente se consideraba la cefalea en racimos como esporádica, estudios familiares y en gemelos abogan por una base genética. Recientemente (Shimomura, 1994) se ha descrito una mutación puntual en el ARNt leu (UUR) de un paciente japonés, pero ésta no estaba presente en 47 pacientes italianos de cefalea en racimos (Cortelli), por lo que dicha mutación debe tratarse de un polimorfismo geográfico y no de una mutación responsable de la enfermedad.
- Dislipoproteinemias familiares. En 1986 Glueck publicó un estudio que mostraba que una alta proporción de niños con migraña tenían signos de hipercolesterolemia y que esos niños a menudo tenían antecedentes familiares de migraña, así como de infartos de miocardio y accidentes vasculares cerebrales. Esto sugería una relación de probable determinación genética entre anomalías de las lipoproteínas y la migraña. De todas formas la genética de las dislipoproteinemias es de tal complejidad que no aporta clave alguna para el estudio genético de la migraña.
— Enfermedad de Rendu-Osler-Weber (Telangiectasia hemorrágica hereditaria). Los pacientes afectos de esta enfermedad a menudo son migrañosos. La enfermedad de Rendu-Osler tiene una herencia autosómica dominante, y hasta ahora se han encontrado diversos loci responsables de la misma en los cromosomas 9q33-34, 3p22 y 12q.
— Síndrome de Gilles de la Tourette. Existe un estudio (Barabas, 1984) demostrativo de la asociación de la migraña con el síndrome de Gilles de la Tourette, sugiriendo una anormalidad genética común. Los estudios genéticos del síndrome de la Tourette, que se llevan a cabo en la actualidad, están todavía inconclusos.
— Hemiplejía alternante autosómica dominante de la infancia. Si bien existe asociación de migraña con y sin aura con este síndrome raro y se han documentado cambios en el flujo cerebral tanto en la migraña como en la hemiplejía alternante de la infancia (HAI), el hecho de que la migraña no se asocie a deterioro cognitivo progresivo, corea ni distonia, hace suponer una fisiopatología diferente en los dos trastonos. De todas formas por su posible relación merece tenerse en consideración cualquier hallazgo en la genética de la HAI.
— Trastornos psiquiátricos. La comorbilidad de la migraña con distintos trastornos psiquiátricos (depresión, ansiedad, fobias, ataque de pánico) ha sido establecida. La investigación de la genética de los trastornos psiquiátricos está en estudio, sin resultados todavía.
— Síndrome de Stormorken. Descrito en 1985, de herencia autosómica dominante, consistente con trombocitopatía, fatiga muscular, asplenia, miosis, dislexia de ictiosis. Muchos de los pacientes sufren de migraña sin aura, si bien no forma parte del síndrome. Es una incógnita, pero debe tenerse en cuenta, si los estudios genéticos del síndrome pueden ofrecer información en la genética de la migraña.
— Temblor esencial. Un extenso estudio (Bain, 1995) estableció que un 26% de los pacientes sufrían migraña con aura. El temblor esencial es una enfermedad de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta probablemente. Si bien hay casos esporádicos. Su genética no ha sido establecida todavía.
— Enfermedades mitocondriales. La práctica totalidad de los pacientes afectos de MELAS (Mitocondrial Encepha-lomyopathy with Lactic Acidosis Syndrome) sufren ataques de migraña y muchos familiares de estos pacientes son también migrañosos con y sin aura. Un estudio en pacientes japoneses (Shimomura, 1995) encontró una mutación en la que se sustituye la base 11084 A por G en 13 de 53 pacientes migrañosos, mutación en una región que codifica para la subunidad ND4 del complejo respiratorio, involucrada en la fosforilación oxidativa mitocondrial.
— Malformaciones cavernomatosas cerebrales. A menudo la clínica de las malformaciones cavernomatosas consiste en ataques de migraña. Recientemente se ha encontrado un locus cromosómico en 7q11.2-q21, mediante estudio de ligamiento, en algunas familias con malformación cavernomatosa cerebral familiar (muchos de los afectos sufrían migraña).
— Migraña-retinopatía vascular-vasculopatía cerebral-fenómeno de Raynaud. Asociación descrita en una gran familia recientemente. Se están llevando a cabo estudios linkage.
— Angiopatía amiloide cerebral hereditaria. La angiopatía amiloide cerebral hereditaria tipo Dutch, es una enfermedad de herencia autosómica dominante, causada por una mutación en el codón 693 del gen de la proteína precursora del amiloide en el cromosoma 21, que conduce a ictus recurrentes y demencia. Muchos de estos pacientes sufren ataques de migraña sin aura, esto hace del cromosoma 21 un candidato a locus para la migraña.

La migraña hemipléjica familiar (MHF) es un subtipo raro de migraña con aura, genéticamente determinado, en que los ataques de migraña, con cefalea, sono y fotofobia, náuseas y vómitos, se preceden o acompañan de hemiparesia. La hemiplejía generalmente afecta al mismo lado en los sucesivos episodios, persiste varios días, resolviéndose siempre sin secuela. Puede acompañarse de confusión, disfasia, trastorno de conciencia hasta el coma y meningitis aséptica. Estudios recientes de Haan et al. Establecen una localización troncoencefálica del aura. El inicio de los ataques de migraña es generalmente en la infancia y prácticamente siempre antes de los treinta años de edad. El síndrome aparece en cada generación y tiene una herencia autosómica dominante.

Como ya hemos comentado al tratar los estudios con marcadores genéticos, la asociación encontrada entre el CADA-SIL y la migraña inspiró la realización, en 1993 por Tournier-Lasserve, de estudios linkage en la MHF utilizando marcadores del cromosoma 19p (cercanos al gen Notch3 del CADASIL), con el resultado positivo de encontrar un locus para la MHF en el cromosoma 19p13. Ophoff et al., en 1996, identificó cuatro mutaciones en pacientes afectos de MHF, en el locus citado, en el gen que codifica para la subunidad alfa 1A de un canal calcio dependiente de voltage específico cerebral de tipo P/Q: CANL1A4. Así como dos mutaciones en el mismo gen, en la ataxia episódica tipo 2 (ataxia cerebelosa paroxística que responde a acetazolamida). Sugiriendo que ambas entidades sean trastornos alélicos. Estos hallazgos permiten concluir que la MHF y posiblemente la migraña en general, sea un trastorno de canales iónicos, y que como tal disfunción de canal se expresa clínicamente con síntomas paroxísticos que dependen de factores externos-ambientales.

Cabe tener en cuenta que los canales calcio neurales median en la liberación de serotonina, e intervienen en la génesis de la depresión cortical propagada. Abriéndose de forma revolucionaria interesantes posibilidades para el estudio fisiopatológico de la migraña y el desarrollo de nuevos tratamientos, que ya no tendrán como diana el fenómeno último, mediado por el sistema trigémino-vascular, de la inflamación neurógena estéril y los trastornos vasculares, sino aquellos fenómenos patogénicamente anteriores. Estudios posteriores establecieron una heterogeneidad genética en la MHF, puesto que sólo el 50% de familias con MHF presentaban ligamiento para el locus 19p13. Esto impulsó otros estudios, que permitieron que Gardner et al. en 1997 encontrara un nuevo locus en otras familias con MHF, en el cromosoma 1q31, donde existe también un gen para la subunidad alfa 1E de otro canal calcio cerebral. Ducros —del equipo francés de Joutel i Tournier-Lasserve— mapeó un segundo locus para la MHF en el cromosoma 1q21-q23. En el 9 th Congress of the IHS (Barcelona, 1999), Ferrari expuso la muy probable existencia de un tercer locus genético en las familias de MHF sin ligamiento para los locus de los cromosomas 19p ni 1q.

Los estudios familiares y en gemelos no permiten todavía establecer con certeza la naturaleza hereditaria de la migraña. De todas formas es muy posible que la recurrencia de los ataques de migraña se vea influenciada por una susceptibilidad genética. Los estudios con marcadores genéticos y la asociación de la migraña con diversas enfermedades hereditarias ofrecen la posibilidad para encontrar cromosomas candidatos a estudios de ligamiento. Formas de MHF tienen locus génico en el cromosoma 19p y otras en el 1q y existe probablemente un tercer gen no descubierto todavía. El locus del cromosoma 19p de la MHF también está involucrado en la migraña sin y con aura. Todo ello sugiere un papel relevante del gen de canal calcio y conduce a considerar la migraña (o alguna de ellas si la consideramos como un síndrome) como una canalopatía. Se espera la identificación de más genes en la próxima década, hecho que permitirá un mayor conocimiento fisiopatogénico de la migraña, un diagnóstico más preciso y establecer un mejor tratamiento según su respuesta a la alteración genética individual.